11月8日，國家藥監局藥品評審中心(CDE)就《兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》公開(kāi)征求意見(jiàn)，文件涵蓋了背景、兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)的總體考慮、兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)路徑、需特殊關(guān)注的問(wèn)題等四大章節。該文件征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。

(資料圖片僅供參考)

CDE表示，兒童腫瘤與成人腫瘤在發(fā)病機制、組織來(lái)源、驅動(dòng)基因改變等方面存在較大差異，并最終導致兒童腫瘤的疾病類(lèi)型、癥狀、治療方案等與成人不同。由于這些差異的存在，更有必要開(kāi)發(fā)適用于兒童腫瘤患者的抗腫瘤藥物。

與成人抗腫瘤藥物的研發(fā)熱度相比，兒童抗腫瘤藥的研發(fā)明顯不足，兒童腫瘤治療領(lǐng)域存在更為迫切的臨床需求。同時(shí)，相較于成人，兒童抗腫瘤藥物的研發(fā)難度也更大。為了對兒童抗腫瘤新藥的臨床研發(fā)提供思路和技術(shù)建議，CDE組織撰寫(xiě)了《兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》，形成征求意見(jiàn)稿，供藥物研發(fā)的申請人和研究者參考。

原文如下：

兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則

（征求意見(jiàn)稿）

一、背景

兒童腫瘤與成人腫瘤在發(fā)病機制、組織來(lái)源、驅動(dòng)基因改變等方面存在較大差異，并最終導致兒童腫瘤的疾病類(lèi)型、癥狀、治療方案等與成人不同。由于這些差異的存在，使得我們更有必要開(kāi)發(fā)適用于兒童腫瘤患者的抗腫瘤藥物。

與成人抗腫瘤藥物的研發(fā)熱度相比，兒童腫瘤藥的研發(fā)明顯不足，兒童腫瘤治療領(lǐng)域存在更為迫切的臨床需求。兒童腫瘤藥物研發(fā)需要兼顧患兒的身心健康以及未來(lái)生長(cháng)發(fā)育的考慮。在兒童抗腫瘤藥物研發(fā)的實(shí)際工作中，存在臨床研究難度大、研發(fā)周期長(cháng)等問(wèn)題；相較于成人，兒童臨床試驗挑戰也更多：受試者招募入組困難；目標適應證人群基數??；受試者依從性差；臨床方案設計難度更大；兒童認知能力受到年齡限制，臨床試驗知情同意過(guò)程困難；這些研發(fā)中的難點(diǎn)加劇了兒童腫瘤藥物的嚴重匱乏。

本指導原則即旨在為兒童抗腫瘤新藥的臨床研發(fā)提供思路和技術(shù)建議。兒童抗腫瘤藥物研發(fā)，首先需符合兒童藥物研發(fā)的一般規律，同時(shí)還需體現對于惡性腫瘤這種危及生命的嚴重疾病的特殊考慮，符合抗腫瘤藥物研發(fā)的一般原則。

在本指導原則中，“兒童腫瘤”定義為發(fā)生在18歲以下患兒中的腫瘤；如無(wú)特指，在本指導原則中，兒童人群指的是年齡在18歲以下的青少年及年齡低于青少年的小年齡段兒童（包括早產(chǎn)新生兒、足月新生兒、嬰幼兒、兒童[1]）。

本指導原則僅代表藥品監管部門(mén)當前的觀(guān)點(diǎn)和認知。隨著(zhù)醫學(xué)科學(xué)和臨床試驗的發(fā)展，本指導原則中的相關(guān)內容將不斷完善與更新。

應用本指導原則設計和實(shí)施研究時(shí)，請同時(shí)參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范（good clinical practice，GCP）、人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調理事會(huì )（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內已發(fā)布的相關(guān)指導原則。

二、兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)的總體考慮

兒童抗腫瘤藥研發(fā)首先應遵循兒童藥物研發(fā)的一般原則[2,3]。同時(shí)兒童腫瘤藥物相較于其他兒童疾病治療藥物有其特殊性：一方面，腫瘤作為一種危及生命的嚴重疾病，對于腫瘤患者，特別是對于當前缺乏有效治療手段的兒童惡性腫瘤患者，急需有效治療。另一方面，參與臨床試驗，是一種獲得潛在治療的重要方式，兒童抗腫瘤藥物臨床試驗的開(kāi)展時(shí)機，可能需要比其他兒童用藥更為積極。因此，兒童抗腫瘤藥物在制定臨床研發(fā)計劃時(shí)，總體有以下考慮：

將兒童適應癥開(kāi)發(fā)納入藥物整體臨床開(kāi)發(fā)計劃；

保護患兒權益，避免在兒童受試者中開(kāi)展不必要的研究；

一般情況下，遵循兒童藥物研發(fā)的普遍規律，按成人-青少年40小年齡段兒童的年齡順序，逐步推進(jìn)研發(fā)；

一般情況下，遵循抗腫瘤藥物研發(fā)的普遍規律，按末線(xiàn)/難治復發(fā)-前線(xiàn)/初治的疾病階段，逐步推進(jìn)研發(fā)；

一般情況下，以在成人患者中觀(guān)察到風(fēng)險可控且具備抗腫瘤活性的劑量為啟動(dòng)兒童人群研究的前提。

1、將兒童適應癥開(kāi)發(fā)納入藥物整體臨床開(kāi)發(fā)計劃

藥物臨床研發(fā)是一項系統而連續的工程，其中各個(gè)環(huán)節都需要有計劃、有序地推進(jìn)，因此臨床開(kāi)發(fā)計劃至關(guān)重要?？鼓[瘤藥物的兒童適應癥開(kāi)發(fā)，也是藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要部分，而不是成人抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的“附屬品”，但同時(shí)兒童適應癥的開(kāi)發(fā)往往又需要以成人受試者中獲得的臨床數據為支持，因此鼓勵將兒童適應癥開(kāi)發(fā)納入藥物整體臨床開(kāi)發(fā)計劃（clinicaldevelopmentplan，CDP），根據兒童腫瘤患者的臨床需求，結合擬開(kāi)發(fā)的兒童腫瘤的臨床特點(diǎn)，科學(xué)、合理、有序地制定抗腫瘤藥物兒童適應癥的開(kāi)發(fā)計劃。

根據CDP適時(shí)開(kāi)展兒童人群臨床試驗，將有助于降低兒童抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的滯后性。對于兒童腫瘤潛在的有效藥物，例如靶向治療藥物，鼓勵進(jìn)行早期評估和開(kāi)發(fā)，加快其兒童適應癥的開(kāi)發(fā)。

2、保護患兒權益，避免不必要的研究

與成人臨床試驗相比，兒童人群臨床試驗在倫理學(xué)考慮、知情同意、篩選與入組操作和評價(jià)方法等諸多方面更具挑戰，在兒童人群中開(kāi)展大規模的臨床試驗難度更大。因此，充分利用在成人人群中獲得的臨床研究數據，并采用新的研究方法（例如應用模型和模擬等方法），可以最大程度減少在兒童人群中不必要的重復研究，同時(shí)還有助于將有限的兒科臨床試驗資源合理安排在關(guān)鍵的研究環(huán)節。

（1）成人數據外推

兒童腫瘤藥物研發(fā)中，可借鑒的數據通常來(lái)自于成人人群的臨床研究中產(chǎn)生的代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、療效及安全性數據。當目標適應癥的疾病進(jìn)程和治療反應在成人和兒童人群間相似或在不同年齡段的兒童人群間相似、已有數據說(shuō)明藥物在體內暴露-效應關(guān)系明確、藥物（或活性代謝物）濃度可測定并且可預測臨床治療反應時(shí)，可基于已有的成人研究數據外推至兒童人群，或基于已有年齡段的兒童人群研究數據外推至其他年齡段兒童人群。通過(guò)數據外推，可減少或豁免部分兒童臨床試驗，或優(yōu)化兒童人群臨床試驗[4]。

成人數據是否可外推至兒童，應從以下3個(gè)方面進(jìn)行評估：

疾病相似性；

藥物藥理學(xué)相似性；

治療反應的相似性。

（2）充分利用定量藥理學(xué)工具

在兒童抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)過(guò)程中，鼓勵充分利用定量藥理學(xué)工具，如模型引導的藥物研發(fā)，基于已有的信息，進(jìn)行推算或模型模擬，推測能夠達到與成人暴露相似的預測劑量，而后開(kāi)展研究。定量藥理學(xué)建模的方式也適用于利用大年齡段兒童人群的藥物臨床試驗數據向低年齡兒童人群的外推，對不同年齡段的兒童患者用法用量的調整提供支持，優(yōu)化兒童人群的用藥劑量。

3、根據年齡和疾病階段逐步推進(jìn)研發(fā)

兒童是一個(gè)生長(cháng)發(fā)育處于動(dòng)態(tài)變化的群體，解剖、生理結構和臟器功能等與成人差異較大，不同年齡階段（新生兒期、嬰幼兒期、兒童期、青少年期）有不同的解剖學(xué)和生理學(xué)特點(diǎn)。兒童抗腫瘤藥物的臨床試驗，原則上應遵循兒童藥物研發(fā)的一般規律，在獲得成人的數據之后開(kāi)展兒科人群的研究，按照青少年、小年齡段兒童的順序逐步進(jìn)行。對于兒童人群年齡的劃分，可依據ICHE11[2]中對年齡分層的建議。

某些兒童腫瘤可能主要集中在特定的年齡段，或以特定的年齡段為主，此時(shí)則可基于前期獲得的臨床試驗數據，盡快、迅速地過(guò)渡到目標人群。

與在成人適應癥中的研發(fā)相同，抗腫瘤藥物在兒童人群的研發(fā)，一般也需遵循從末線(xiàn)/難治復發(fā)-前線(xiàn)/初治的順序，逐步推進(jìn)研發(fā)。

4、在成人患者中觀(guān)察到風(fēng)險可控且具備抗腫瘤活性的劑量?jì)和幬锱R床試驗“試錯”的可接受程度往往更低，因此在啟動(dòng)兒童人群臨床試驗時(shí)，通常只有在對其臨床獲益有充分預期的情況下，讓兒童患者暴露于試驗藥物的風(fēng)險才可被接受。因此對于兒童成人共患腫瘤，建議在成人患者中觀(guān)察到風(fēng)險可控且具備抗腫瘤活性的劑量時(shí)，再啟動(dòng)兒童人群臨床試驗。

出于對腫瘤患兒的保護和倫理學(xué)考慮，在臨床試驗中，除考慮安全性風(fēng)險以外，還應最大程度地降低腫瘤患兒的無(wú)效暴露：對于當前無(wú)有效治療手段的腫瘤，試驗藥物是潛在的治療手段，避免無(wú)效暴露可以使試驗藥物療效不確定的潛在風(fēng)險低于臨床無(wú)治療等待所帶來(lái)的不利結局；對于當前有治療藥物的腫瘤，試驗藥物在兒童臨床試驗擬采用劑量水平的療效預期，應至少不低于當前治療藥物。

三、兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)路徑

根據當前對疾病發(fā)病特點(diǎn)的認知，兒童抗腫瘤藥研發(fā)可以基于是否為成人兒童共患腫瘤，分為“成人兒童共患腫瘤”和“兒童特有腫瘤”等兩種情形進(jìn)行考慮。

1、成人兒童共患腫瘤

1.1研發(fā)計劃

成人兒童共患腫瘤指的是基于當前認知，認為在成人與兒童中均可能發(fā)生的腫瘤，包括①在成人和兒童中發(fā)生率相近，②以成人患者為主、兒童中發(fā)生相對較少（如慢性髓細胞白血?。?，③或以?xún)和颊邽橹?、成人中發(fā)生相對較少（如急性淋巴細胞白血?。┑惹樾?。兒童人群年齡跨度大，生長(cháng)發(fā)育至成人是一個(gè)連續的過(guò)程，通常年齡越大，疾病特征越接近于成人，因此可根據目標適應癥的年齡分布特點(diǎn)，在符合兒童腫瘤藥物研發(fā)的一般原則下，合理制定研發(fā)計劃。

對于成人兒童共患腫瘤，一般考慮在獲得成人初步安全性及潛在獲益的臨床試驗數據后，例如II期結束或完成概念驗證（proveofconcept，POC）研究后，開(kāi)展兒童人群臨床試驗；考慮到危重疾病，特別是一些進(jìn)展快、死亡率高、生存期短的腫瘤，當在成人臨床試驗中觀(guān)察到初步的療效信號時(shí)，則可考慮先從青少年人群（例如12歲＜18歲）中開(kāi)展研究，從成人探索過(guò)的安全劑量中，選擇觀(guān)察到腫瘤應答的、更安全的活性劑量，作為青少年人群劑量探索研究的起始劑量依據；在青少年人群中完成劑量探索或概念驗證后，可進(jìn)一步推至小年齡段兒童人群進(jìn)行劑量探索。

在明確兒童人群的推薦劑量后，鼓勵在成人人群的關(guān)鍵研究中，納入青少年人群，從而盡可能減少兒童適應癥開(kāi)發(fā)的遲滯。如關(guān)鍵研究中未能納入兒童人群，則通常需要在兒童人群中開(kāi)展獨立的關(guān)鍵研究。關(guān)鍵研究可參考在成人人群的臨床試驗進(jìn)行設計。在最終申請上市時(shí)，成人臨床試驗數據也可作為申請兒童人群適應癥的支持性數據。對于成人兒童共患腫瘤的情形，研發(fā)路徑可參考圖1。

圖1成人兒童共患腫瘤的抗腫瘤藥物研發(fā)路徑

1.2鼓勵青少年人群與成人同步研發(fā)

兒童腫瘤通常與成人不同。然而，在青少年患者中發(fā)現的一些腫瘤——如軟組織肉瘤、骨肉瘤、中樞神經(jīng)系統腫瘤、白血病和淋巴瘤以及黑色素瘤——在組織學(xué)和生物學(xué)行為上與成人相似。但受到年齡的限制，這些青少年患者往往因為不符合入選標準而無(wú)法參加成人腫瘤臨床試驗，導致藥物在兒童人群的研發(fā)和批準滯后。青少年患者可能會(huì )因此而無(wú)法及時(shí)獲得潛在有效的治療藥物。當所研究的腫瘤的組織學(xué)和生物學(xué)行為在成人和青少年患者中相同，或藥物的分子靶點(diǎn)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展機制相關(guān)時(shí)，鼓勵在各藥物研發(fā)階段，在成人臨床試驗中納入青少年患者：

（1）探索性研究階段：在獲得初步的成人藥代動(dòng)力學(xué)和安全性數據，并觀(guān)察到有效性信號后，可考慮納入青少年患者。申請人可與監管機構進(jìn)行溝通交流，結合所開(kāi)發(fā)的適應癥，討論所獲得的成人數據是否可以支持在探索性研究中納入青少年患者。在早期研究階段入組的青少年患者，原則上應為經(jīng)充分治療后，已無(wú)治療可選擇的患者。

（2）關(guān)鍵研究階段：鼓勵在關(guān)鍵研究中，同步納入青少年患者。

1.3關(guān)鍵研究設計

對成人兒童共患腫瘤情形的關(guān)鍵研究設計有以下建議：

（1）當計劃開(kāi)展關(guān)鍵研究時(shí)，鼓勵將青少年患者納入相關(guān)的成人腫瘤臨床試驗。

（2）當藥物已獲批相同腫瘤的成人適應癥，或在相同腫瘤的成人受試者中已完成、或正在開(kāi)展關(guān)鍵性臨床試驗時(shí)，可在兒童受試者中，開(kāi)展簡(jiǎn)化的小規模驗證性臨床試驗，如為使得兒童受試者盡可能接受更優(yōu)的治療（或潛在的更優(yōu)治療），臨床試驗可考慮采用單臂設計；或可考慮有依據地選擇藥效學(xué)指標或替代終點(diǎn)，作為臨床試驗終點(diǎn)。

（3）當評估認為成人與兒童腫瘤患者具備高度相似性的情況下，也可能接受成人數據外推策略，同時(shí)在兒童患者中開(kāi)展以臨床藥理學(xué)研究（藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)研究）為主、同時(shí)觀(guān)察安全有效性的臨床試驗，以支持獲得兒童適應癥。鼓勵申請人與監管機構進(jìn)行溝通交流。

2、兒童特有腫瘤

2.1研發(fā)計劃

與成人兒童共患腫瘤相比，兒童特有腫瘤往往更難獲得研發(fā)關(guān)注，在臨床中可及的治療手段更為有限，因此具有更高的臨床急需性。對于兒童特有腫瘤，難以獲得相同疾病背景下成人患者的安全有效性數據，因此可能無(wú)法在成人患者中獲得潛在有效劑量的直接證據；但由于兒童特有腫瘤存在更高的臨床急需性，此時(shí)可考慮采用更為積極的研發(fā)策略。原則上，建議在成人其他腫瘤患者中（或健康受試者中）開(kāi)展首次人體臨床試驗（firstinhuman，FIH），在對藥物的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)（如有）特征進(jìn)行初步評估后，結合臨床前有效性數據，采用建模模擬的方式，有依據地推導兒童患者的安全起效劑量，并以此為基礎開(kāi)展兒童人群的劑量探索；原則上先在青少年人群中開(kāi)展臨床試驗，再逐步推進(jìn)至小年齡段兒童。

對于兒童特有腫瘤的情形，研發(fā)路徑可參考圖2。

圖2兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物研發(fā)路徑

針對兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物研發(fā)是一種比較特殊的情況，上述策略提供的是一種研發(fā)原則，但可能不能完全覆蓋或適用于所有兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物研發(fā)情形，對于某些少見(jiàn)而特殊的情況（例如某抗腫瘤藥物，其機制僅適用某種特定的兒童特有腫瘤，而該兒童特有腫瘤僅發(fā)生于小年齡段的兒童，即該藥物很難在成人或青少年人群中開(kāi)展臨床試驗），建議申請人與監管機構進(jìn)行溝通交流，根據具體情況制定研發(fā)計劃。

2.2關(guān)鍵研究設計

對于兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物，一般需開(kāi)展全面系統的兒童人群藥物臨床試驗（圖2）。此時(shí)，關(guān)鍵臨床試驗設計通常采用隨機對照臨床試驗或單臂臨床試驗；對于隨機對照臨床試驗、單臂臨床試驗的應用與設計，參考抗腫瘤藥物研發(fā)的一般要求和原則。

四、需特殊關(guān)注的問(wèn)題

1、對安全性的特殊考慮

成人人群中獲得的安全性數據，可用于支持兒童適應癥的開(kāi)發(fā)，但在藥物研發(fā)過(guò)程中，應關(guān)注安全性在成人人群與兒童人群之間是否存在差異。兒童用藥的研發(fā)過(guò)程中，可能需額外關(guān)注藥物對兒童的長(cháng)期影響，如對生長(cháng)、發(fā)育、器官成熟、組織功能的影響等。如評估認為，成人安全性數據可以支持在兒童人群中的安全性評估，則在藥物上市前，可能無(wú)需額外收集更多的、在目標兒童人群中的安全性數據。如評估認為，成人安全性數據不足以支持在兒童人群中的安全性評估，例如，當需要評估抗腫瘤藥物對特定年齡兒童生長(cháng)發(fā)育的影響時(shí)，則可能需要在已經(jīng)收集的數據基礎上收集更多的和/或更長(cháng)時(shí)間隨訪(fǎng)的安全性數據。對安全性數據的要求，或必要時(shí)需要針對安全性開(kāi)展臨床試驗的設計要求，將取決于該藥物在兒童人群中安全性信息的缺失程度。

另一個(gè)需關(guān)注的問(wèn)題是，即使藥物的安全性特征在成人人群與兒童人群之間具備相似性，但在成人與兒童人群中的獲益風(fēng)險考量也可能存在不同。部分兒童腫瘤在經(jīng)過(guò)治療后，生存期可超過(guò)五年，即實(shí)現“治愈”。這與多數進(jìn)展快、生存期短的成人腫瘤存在很大不同。如存在被治愈的可能，在開(kāi)發(fā)兒童抗腫瘤藥物時(shí)，對藥物的安全性風(fēng)險的可接受程度可能相對更低；一些在成人人群中可被接受的安全性風(fēng)險，在兒童中可能難以接受。例如，對于存在被治愈可能的腫瘤，一些可能導致殘疾的藥物不良反應可能難以接受。

2、關(guān)注劑量選擇及其合理性

劑量選擇是否合理，將影響抗腫瘤藥物的有效性和安全性，并最終影響對于獲益風(fēng)險的評價(jià)，這在兒童抗腫瘤藥物中更為重要。給藥劑量通?？梢愿鶕幮W(xué)特征、藥代動(dòng)力學(xué)特征、劑量-暴露量-效應（安全性/療效）關(guān)系進(jìn)行確定。在啟動(dòng)兒童人群研究之前，還需要評估與藥物作用機制、藥物藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)的影響因素，以及與藥物（和/或其活性代謝物）的預期暴露量及效應有關(guān)的器官和/或靶點(diǎn)的生理成熟程度的影響。由于兒童人群的劑量確定往往有賴(lài)于成人人群的臨床數據，因此在研發(fā)過(guò)程中，應對劑量選擇進(jìn)行充分評估，合理確定藥物在成人人群中的推薦劑量。

3、關(guān)注分子靶向藥物兒童適應癥的開(kāi)發(fā)

分子靶向藥物推進(jìn)了腫瘤學(xué)精準醫學(xué)的概念。即使在兒童和成人腫瘤中的起源和組織學(xué)分型不同，但它們可能存在一些相同的分子異常。因此，一些治療某些成人腫瘤的分子靶向藥物，可能同時(shí)也可以治療其他組織分型的兒童腫瘤。對兒童患者潛在有效的藥物，特別是靶向藥物，建議適時(shí)在兒童人群中進(jìn)行研究，加快針對兒童患者的有效、創(chuàng )新療法的開(kāi)發(fā)。

4、關(guān)注生物標志物的應用

生物標志物通常是指能被客觀(guān)測量和評價(jià)，反映生理或病理過(guò)程，以及對暴露或治療干預措施產(chǎn)生生物學(xué)效應的指標。生物標志物按照應用來(lái)分有多種，例如，安全性生物標志物，可以對潛在風(fēng)險進(jìn)行預估；藥效學(xué)的生物標志物，可以對兒童用藥的計量探索提供指導和參考；預后生物標志物，可以反應兒童對藥物的療效反應，決定繼續治療或者提前結束或者更換治療策略；預測性生物標志物，篩選出對治療反應良好的人群，精準定位人群。通過(guò)有效的生物標志物和充分驗證的檢測方法精準篩選潛在獲益人群，有助于提高臨床試驗成功率，同時(shí)還可能避免將獲益可能性小的患者人群暴露于不必要的安全性風(fēng)險之中。生物標志物樣本的采集也要考慮到兒童的特殊身體情況和安全需求，例如對于最大采血量的限制比成人更為嚴格，因此對采集量需要更精準的把控。

5、兒童抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥

由于腫瘤的復雜性，不同機制、不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。對于抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥開(kāi)發(fā)的一般原則，可參考《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導原則》。結合對兒童腫瘤藥物研發(fā)的特殊考慮，對于兒童抗腫瘤藥物聯(lián)合

用藥的開(kāi)發(fā)有以下問(wèn)題需要關(guān)注：

（1）在開(kāi)展聯(lián)合用藥臨床試驗前的數據要求

根據兒童抗腫瘤藥物研發(fā)的基本原則，特別是需要對試驗藥物臨床獲益有充分預期，因此，對于單藥/聯(lián)合用藥的前期臨床數據有如下

要求：

明確聯(lián)合用藥中具備抗腫瘤活性的單藥在兒童人群的合理劑量；

和/或

在成人中觀(guān)察到具備抗腫瘤活性的、安全可控的聯(lián)合用藥方案。

在兒童人群中開(kāi)展抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥臨床試驗前，原則上需先將具備抗腫瘤活性的單藥開(kāi)展兒童人群研究，了解單藥在兒童人群的有效性和安全性；或者聯(lián)合用藥方案已在成人人群中開(kāi)展了較為充分的研究，預期聯(lián)合用藥的獲益風(fēng)險特征優(yōu)于單藥，此時(shí)則可考慮不再在兒童人群中重復開(kāi)展單藥研究，而通過(guò)在成人人群中獲得的聯(lián)合用藥的臨床數據，以支持在兒童人群中開(kāi)展聯(lián)合用藥研究。

（2）對于析因分析的考慮

在成人兒童共患腫瘤中開(kāi)發(fā)某一聯(lián)合用藥方案時(shí)，當聯(lián)合用藥方案已在成人完成析因分析后，可不在兒童人群重復研究。

在兒童特有腫瘤中開(kāi)發(fā)聯(lián)合用藥時(shí)，原則上應符合抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥析因分析的一般原則，可參考《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導原則》。

6、適時(shí)開(kāi)發(fā)兒童劑型

兒童用藥劑型的合理性是兒童藥物開(kāi)發(fā)中最具代表性的問(wèn)題之一。合理的劑型，是保障患兒得到有效安全治療的重要基礎；成人制劑處理后給兒童使用，可能會(huì )導致劑量不準確、藥物穩定性和生物利用度改變、患兒可接受性差等藥物相關(guān)的風(fēng)險升高，其中還涉及輔料可能導致兒童人群出現在成人沒(méi)有出現、或者程度不同的不良反應等。特別是對于兒童腫瘤患者，因劑型不合理，導致在對藥物進(jìn)行切割、稱(chēng)量等處理過(guò)程中，出現藥物劑量不精準，很可影

響腫瘤患兒的生存預后，影響藥物的獲益風(fēng)險特征。因此，當抗腫瘤藥物計劃開(kāi)發(fā)兒童人群適應癥時(shí)，應在研發(fā)過(guò)程中，根據目標兒童群體的年齡特征，適時(shí)開(kāi)發(fā)針對兒童患者的劑型，或適合兒童的特殊給藥方式；為保證獲得目標暴露劑量，可能需要開(kāi)發(fā)多個(gè)活性藥物成分藥品規格和\或劑型，以滿(mǎn)足不同兒童人群可以服用藥物。相關(guān)技術(shù)要求可參考《兒童用（化學(xué)藥品）藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導原則（試行）》。

本文編選自“國家藥監局藥品評審中心”，智通財經(jīng)編輯：汪婕。

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